腺病毒肺炎如何检查

人腺病毒 (human adenovirus, HAdV) 是引起儿童呼吸道感染的最常见病原之一, 亦是婴幼儿病毒性肺炎的主要病原, 其引起肺炎的严重程度也往往重于年长儿, 重症腺病毒肺炎发病快、病情重、并发症多、病死率较高。目前对于腺病毒感染没有靶向的治疗手段, 重症患儿通常采用糖皮质激素短期抗炎, 同时结合免疫球蛋白对症支持治疗。支气管镜肺泡灌洗可以清除病原、坏死脱落组织及细胞, 解除支气管阻塞, 对肺实变的治疗具有重要意义。但是, 经过积极治疗后, 仍有部分患儿遗留不同程度的后遗症, 如闭塞性细支气管炎、支气管扩张、肺透明膜病以及肺纤维化等。重症腺病毒肺炎急性期致死率高, 同时可引起严重后遗症导致病情迁延反复且预后不良, 对儿童的生长及心理发育产生深远的影响。造成重症腺病毒肺炎不同临床表型的机制仍未明确, 尤其对病变部位的局部免疫损伤机制并不清楚。因此, 本文旨在阐述不同时期、不同病情腺病毒肺炎血浆及肺泡灌洗液中的IL-1β、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-9、TNF-α及IFN-γ, 分析这些细胞因子表达谱变化与肺损伤的免疫调控机制及临床意义。

HAdV是儿童急性呼吸道感染的重要病原之一。近年来HAdV感染在全球范围内出现过广泛流行, 部分引起严重的腺病毒肺炎, 重症患儿病情重、进展快、病程迁延, 中毒症状重, 可伴有多种严重并发症如呼吸衰竭、肺不张、单侧透明肺等。部分遗留肺纤维化, 闭塞性细支气管炎, 支气管扩张等后遗症。

目前, 造成重症腺病毒肺炎不同临床表型的机制仍未明确, 但认为与病毒亚型和滴度以及宿主的免疫动态相关。腺病毒呼吸道感染的严重程度除了和病毒的致病力相关外, 也和机体的免疫应答能力相关。免疫系统的激活和细胞因子或炎性介质的产生在炎性反应的激活以及组织损伤机制中起非常重要的作用。腺病毒肺炎患儿与对照组比较, 血浆中IL-4、IL-5、IFN-γ水平均明显降低, 而TNF-α、IL-6水平明显升高, 差异具有统计学意义。说明这些细胞因子可能参与了腺病毒感染的发病。IL-4是一种多功能的细胞因子, 一方面通过诱导T细胞分化, 加强炎性细胞因子的释放, 促进炎症的发生, 另一方面可以促使自身抗体的产生, 诱导自身免疫性疾病的发生。本组腺病毒患儿急性期血清中TNF-α、IL-6水平明显升高, 提示在腺病毒感染状态下, 机体TNF-α、IL-6 合成及释放增多。IL-6 可由单核巨噬细胞、淋巴细胞、上皮细胞等多种细胞产生, 当机体处于健康状态时IL-6 分泌很少, 而在炎症和感染的状态下, 单核-巨噬细胞和T淋巴细胞会合成释放大量IL-6。结合实验结果提示TNF-α、IL-6合成及释放的程度可能与重症腺病毒感染的发生、发展有密切关系。

针对评估下呼吸道感染局部的免疫机制, 支气管肺泡灌洗目前为非常有价值的研究手段。肺泡巨噬细胞被认为是腺病毒感染后初始细胞因子信号源。在小鼠模型研究显示在腺病毒感染后30 min, TNF-α、IL-6的mRNA首先在巨噬细胞中表达, 而不是气道上皮细胞和血管内皮细胞。因此腺病毒肺炎患儿急性期肺泡灌洗液和血浆中细胞因子比较, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-9, TNF-α, IFN-γ在肺泡灌洗液中明显增高。提示肺泡灌洗液中细胞因子水平较血浆更能反映患儿的病情严重程度及局部的免疫状况。有研究表明, IL-4在难治性支原体肺炎 (refractory mycoplasma pneumonia, RMPP) 急性期肺泡灌洗液中增高明显, 对RMPP疾病的进展具有重要的鉴别意义。但患儿IL-4在急性期血浆中是降低的, 肺泡灌洗液中也未见增高, 是由于病原不同导致免疫反应机制不同, 还是本研究样本量偏小所致不得而知, 还需要今后进一步深入研究。IL-6 可以诱导T细胞分化, 进而加强其他炎性因子的释放, 促进炎症发生。TNF-α能趋化激活中性粒细胞, 促进黏附分子表达, 参与内毒素性休克等。TNF-α、IL-6在本组腺病毒肺炎患儿急性期血浆及肺泡灌洗液中均增高, 提示TNF-α、IL-6既能反映出全身又能反映出局部的免疫反应, 与机体的免疫调节及肺部炎性反应的过程均有关。而且其过度表达可能参与了患儿肺部的免疫损伤。TNF-α和IL-6可能作为预测重症腺病毒肺炎的指标。

研究发现, 重症腺病毒肺炎组急性期肺泡灌洗液中的IL-6、IL-8、IFN-γ水平均显著的高于轻症腺病毒肺炎组, 提示血浆中细胞因子水平并不能及时反映出肺部的炎症状况和疾病的严重程度。IL-6、IL-8、IFN-γ等细胞因子在宿主的防御反应中起重要作用, 能增强T细胞、NK细胞及B细胞等的免疫活性。IFN-γ由活化的T细胞和NK细胞产生, 能够激活巨噬细胞以发挥其吞噬受病原体感染的细胞的功能, 并可破坏病原体而作为一种抗炎细胞因子。腺病毒肺炎急性期患儿血浆中IFN-γ水平较对照组均明显降低, 但在肺泡灌洗液中却明显升高, 而且重症患儿IFN-γ水平高于轻症患儿, 推测有可能在重症急性期患儿分泌IFN-γ的相关细胞从外周血迁移至靶器官肺部发挥作用。

综上所述, IL-1β、IL-6、IL-8、IL-9、TNF-α及IFN-γ等可能参与了腺病毒呼吸道感染的发病。急性期腺病毒肺炎患儿肺部炎症反应重于全身炎症反应, 而重症患儿表现为更为强烈的局部炎症反应, 与轻症患儿也有所不同。TNF-α和IL-6可能作为预测重症腺病毒肺炎的指标。