巨细胞病毒性肺炎的治疗方法

由于免疫抑制剂的使用, 实体器官移植 (solid organ transplantation, SOT) 受体术后发生感染的风险增加, 包括病毒、细菌、真菌等感染。病毒感染中, 以巨细胞病毒 (cytomegalovirus, CMV) 感染最常见, CMV是一类常见的疱疹病毒, 在人类血清中的阳性率为30%~97%。免疫功能正常的群体感染CMV后通常表现为短时间的发热或无症状, 此后CMV会在多种细胞中呈现潜伏状态, 成为再次活化的储存, 携带者成为易感人群。机体免疫状态良好时, CMV感染者大多数呈隐性感染, SOT受体处于免疫抑制状态, 术后继发CMV感染的发生率远远高于正常人。

CMV可以感染人体多个组织, 包括视网膜、肺、胃肠道、肝脏、肾脏等, 导致相应器官损害。CMV感染后可通过直接及间接效应对人体造成危害。直接效应方面, CMV感染增加其他病原体如细菌、真菌和病毒感染的风险;间接效应方面, 由于CMV具有调控免疫系统的能力, 感染SOT后可诱发受体的移植物功能丧失、全身微血管病变及冠脉病变等。CMV肺炎是SOT患者最常见的感染性并发症之一。CMV肺炎一旦发生, 病情进展迅速, 往往在短期内死于呼吸衰竭, 病死率高达30%~50%。

1．CMV感染的高危因素

移植术前供体 (D) 及受体 (R) 血清CMV-IgG是对SOT受体进行CMV感染风险度分层的主要指标。风险程度依次为:D+/R->D+/R+>D-/R+>D-/R-。因此, D+/R-受体人群, 属于极高危人群。另外, 免疫抑制的程度对CMV感染也有一定的影响, 免疫抑制越强, 受体CMV感染的风险越高、程度越重。抗淋巴细胞球蛋白类制剂如抗胸腺球蛋白或抗CD3单克隆抗体的使用, 使CMV感染的风险增加3~4倍。与他克莫司相比, 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin, mTOR) 抑制剂 (依维莫司、西罗莫司) 的替代使用可以降低CMV感染的发生率。其他疱疹科病毒或EB病毒、人疱疹病毒6型等病毒感染属于协同高危因素。

2．CMV肺炎的诊断标准

SOT受体CMV肺炎的主要诊断标准为: (1) 符合SOT宿主因素。 (2) 具有CMV肺炎的特异性临床表现, 如发热、咳嗽、气促或呼吸困难、肺功能第1秒用力呼气容积 (forced expiratory volume in one second, FEV1.0) ≤80%基础值、需要氧气支持或原有基础上对氧气的需求增加。 (3) 典型的胸部影像学改变, X线胸片以间质性肺炎的细小网格影及小结节影为主要表现;胸部CT表现为毛玻璃阴影、直径<1 cm的小结节影, 缺乏大的结节影及有支气管充气征的实变阴影。 (4) 血清CMV-聚合酶链反应 (polymerase chain reaction, PCR) 阳性, 伴支气管肺泡灌洗液 (bronchoalveolar lavage fluid, BALF) 中CMV-PCR阳性或培养阳性。 (5) 具有CMV综合征的临床表现如白细胞或血小板减少、关节或肌肉疼痛等。 (6) 肺活组织检查发现CMV包涵体, 并排除其他原因如急性排斥反应导致的肺炎。上述诊断标准中, 若符合1~5项诊断标准中任何1项及第6项诊断标准, 或符合1~4项诊断标准, 均可诊断为CMV肺炎。

CMV肺炎主要分为急进型和缓进型: (1) 急进型, 在移植术后1~2个月即出现发热、咳嗽、胸闷不适、呼吸困难、活动力下降、缺氧和呼吸衰竭;肺部听诊多无阳性体征, 合并细菌或真菌感染者可闻及啰音;肺部影像学主要表现为两肺多发毛玻璃阴影、直径<1 cm的粟粒样结节影 (2~4 mm) ;病情进展快, 可迅速恶化和死亡;病理学检查显示弥漫性肺泡出血、纤维素沉着。急进型CMV肺炎常见于原发感染, 受体内无特异性抗体, 因而发病急、重, 易导致全身病毒血症并继发细菌、真菌感染。 (2) 缓进型, 在移植术后3~4个月发生, 症状与急进型相似, 但进展缓慢, 症状较轻, 病死率低;肺部影像学表现为弥漫性间质性肺炎、间质纤维化;病理学检查显示肺泡间质水肿, 不同程度纤维化、淋巴细胞浸润和上皮细胞增生。缓进型CMV肺炎常见于CMV再感染。

3．CMV肺炎的防治策略

3.1 CMV肺炎的预防

如无预防措施, SOT受体术后3个月之内就可能发生典型的CMV感染。CMV肺炎预防性用药一般选用更昔洛韦静脉滴注或缬更昔洛韦口服, 所有用药剂量均根据受体肾功能进行调整。口服更昔洛韦生物利用度低, 而且对于活跃的CMV复制, 口服治疗可能会导致耐药性的出现, 因此不推荐口服更昔洛韦预防CMV肺炎。在SOT受体中, CMV肺炎的预防方案分为普遍预防和抢先治疗。分述如下: (1) 普遍预防, 针对所有SOT受体, 在处于病毒感染风险期给予一段时间的抗病毒药物。在肺移植和心肺联合移植受体中, 针对D+/R-这类极高危人群, 建议联合使用CMV特异性免疫球蛋白制剂与抗病毒药物, 口服预防用药时间为半年以上。然而, 随着预防时间的延长, 骨髓抑制显著增加, 尤其是对于中国人群, 所以限制了其长期用药。 (2) 抢先治疗, 对体内检测出早期CMV复制、但无相关临床症状的SOT受体应用抗病毒药物, 以阻止疾病的进展。抢先治疗是CMV肺炎的有效预防措施、尤其是针对极高危患者。当体内检测出CMV复制后, 立即予以更昔洛韦静脉滴注 (5 mg/kg, 每日2次) 或缬更昔洛韦口服 (900 mg, 每日2次) 治疗。但中国人群对口服药物缬更昔洛韦的耐受性差, 容易出现白细胞下降等骨髓抑制不良反应。因此, 推荐普遍预防的剂量为:450 mg口服 (每日2次) 。抢先治疗的推荐剂量为:体质量>50 kg者, 以900 mg (每日早上) 和450 mg (每日晚上) 口服;体质量<50 kg者, 450 mg口服 (每日2次) , 连续口服2~3周后, 或CMV-DNA转阴后, 剂量减半口服。抗病毒治疗期间, 建议每周进行1次CMV病毒载量监测, 直至连续2次转阴。有些移植中心使用的是混合方案, 先普遍预防一段较短的时间, 如果出现CMV检测阳性, 再进行抢先治疗。

3.2 CMV肺炎的治疗

SOT受体一旦被怀疑或确诊为CMV肺炎时, 应适当减少免疫抑制剂的剂量。根据SOT受体的临床表现以及CMV病毒载量的清除程度, 进行个体化治疗方案。CMV肺炎的治疗方案分为诱导治疗及维持治疗。分述如下: (1) 诱导治疗为更昔洛韦静脉滴注, 起始治疗剂量为每次5 mg/kg, 每日2次, 持续治疗2~4周, 或持续至血液中CMV-PCR检测连续2次均为阴性后, 才考虑改为口服; (2) 维持治疗初期为更昔洛韦静脉滴注, 持续治疗2~3周。一旦临床表现及CMV病毒载量得以充分控制后, 可以将更昔洛韦剂量减半或改为缬更昔洛韦口服持续治疗, 持续至血液中CMV-PCR检测连续2次均为阴性后, 再持续治疗4周。

治疗期间以及停药2个月内需每周检测CMV-PCR, 停药2个月后, 每2~4周检测CMV-PCR。对于伴有危及生命的CMV肺炎或伴有其他形式严重疾病的SOT受体, 可以在现有抗病毒治疗方案的基础上加用丙种球蛋白或CMV特异性免疫球蛋白。对于血清学CMV-IgG阴性的SOT受体, 建议早期联合使用CMV特异性免疫球蛋白。

对于更昔洛韦耐药的CMV肺炎受体, 需要以足量膦甲酸钠单独治疗或与更昔洛韦联合治疗。CMV肺炎受体有以下情况时应考虑更昔洛韦耐药性的产生: (1) 已接受2周足剂量的抗病毒治疗后CMV病毒载量未下降, 或反而上升; (2) 预防用药期间, 血清学CMV-IgG检测由原来的阴性转为阳性; (3) 足量更昔洛韦治疗无效。对于更昔洛韦耐药的CMV肺炎受体, 应进行基因检测。更昔洛韦耐药大多数见于CMV的UL-97基因突变, 少数见于UL-54基因突变。膦甲酸钠是治疗UL-97基因突变致更昔洛韦耐药CMV感染的一线药物, 可以与更昔洛韦联用或单独使用, 但要警惕该药物的肾毒性。其他药物如西多福韦、来氟米特等被报道可以治疗更昔洛韦耐药的CMV肺炎, 但临床试验结果令人失望, 临床开发前景尚不明朗。另外, CMV特异性的CD4+及CD8+T淋巴细胞的应用、B型CMV糖蛋白疫苗的注射等可能会在免疫抑制治疗中发挥有益的补充作用。