巨细胞病毒肺炎的治疗方法

巨细胞病毒感染是由人巨细胞病毒(CMV)所引起的。人类对CMV存在广泛易感性，在人群中CMV抗体阳性检出率可达85%以上，孕妇中达95%左右，就是婴幼儿也有80%的可检出抗体阳性。由于CMV致病性较弱，大多数人感染后无明显临床症状，但对于那些免疫功能缺陷的，如先天性免疫缺陷病患者、器官移植术后及艾滋病患者等，或免疫功能不成熟的如新生儿等，可发生相应的病理改变，严重者甚至危及生命。先天性CMV感染也是造成先天性畸形的主要病原之一。CMV感染可累及多个脏器系统受损，如呼吸系统、消化系统、神经系统、血液系统等，出现多种不同临床表现。不同年龄段感染的临床特点不同。对新生儿而言，国内外对新生儿时期CMV感染引起肝功能异常、神经系统损伤、血液系统改变的报道较多，而引起呼吸道感染引发肺炎的报道相对较少。

由CMV感染引发的疾病统称为CMV病，巨细胞病毒肺炎是其中一个组成部分，近年CMV引起下呼吸道感染多有报道。有研究报道，CMV感染导致婴儿急性呼吸窘迫综合征和严重肺感染死亡的病例。CMV肺炎的发病率正在逐年上升，病情重、病程长，严重危害患儿身体健康。临床上，新生儿主要为全身性巨细胞包涵体病型，CMV肺炎的主要特点有：(1)多发生于足月儿；(2)多数患儿一般状态尚可，可有发热，多数为低热；存在咳嗽，呈阵发性、刺激性、类百日咳症状，可伴有喘憋等症状；(3)肺部可闻及散在湿性罗音，以中小水泡音为主；(4)可表现为气道高反应性，出现喘息等表现，肺部听诊可闻及哮鸣音，局部雾化治疗有效；有研究表明，CMV感染与婴幼儿喘息性疾病密切相关，对于高发人群应及早做好预防及干预工作，降低发病率；(5)对免疫抑制或低下新生儿，CMV肺炎表现为亚急性和非特异性，病程较长，持续1~4周，平均2周左右，临床上抗生素治疗无效，更昔洛韦抗病毒治疗疗效佳；(6)新生儿CMV肺炎既可以独立存在，也可以同时合并有其他脏器损伤。有资料显示CMV肺炎常合并肺外器官损害。CMV的细胞和组织嗜性非常广泛，CMV侵入机体在细胞内增殖造成组织病变。病变涉及全身多器官，临床表现多种多样，除呼吸道感染症状外，常伴有其他肺外表现，如贫血、肝功能异常等；(7)血常规白细胞计数可高可低，大多数以淋巴细胞为主，部分呈现单核细胞比例升高，可同时合并有细菌或其他病原体感染；(8)其典型影像学特征为双肺弥漫性间质性改变，可有支气管周围浸润伴肺气肿和结节性浸润。其可随病程的进展而呈现动态变化：(1)早期胸片可无明显异常或仅表现为双肺纹理增粗；(2)随病变进展，X线可表现为起源于双肺中下肺野沿肺纹理分布的散在、多发、弥漫、大小不一的点片状阴影逐渐扩展至全肺，病灶边缘模糊，整个肺野透光度下降，呈磨砂玻璃样改变；(3)若治疗不当，部分病灶可融合成边界不清的大片状实变影。及时应用更昔洛韦等药物治疗后，临床症状缓解较快，但X片改变较慢。另外，由于CT分辨率更高，其较胸片更易发现CMP早期、细微的病变。但由于NICU独特的环境及新生儿特殊的生理特点，床旁胸片相比较于肺部CT而言，具有更高的的应用价值。综合上述观点，我们可以看到新生儿CMV肺炎具有其独特的临床表现。这些临床特点对本病的早期诊断及其他疾病的鉴别诊断有一定的临床意义。

CMV是一个普遍存在的疱疹病毒，通过密切的人际接触：如唾液、血液、生殖器分泌物、尿液或母乳感染等方式来传播。事实上，母亲妊娠期CMV的感染可通过教育及行为的改变来预防。然而，许多女性对巨细胞病毒感染知之甚少，正是这种关于巨细胞病毒缺乏相应的意识观念，使得该疾病难以控制。

目前对于新生儿CMV肺炎尚无有效防治手段，故应加强预防CMV感染的宣教工作，实施患者教育，对高危人群应进行CMV筛查。母婴传播是婴幼儿CMV感染的重要途径，既可以产前、产时感染，也可以产后感染。因此，对于那些妊娠女性或试图妊娠的女性，可采取一些已显示出能够降低病毒家族传播风险的卫生预防措施，以防止妊娠期间发生原发性CMV感染：如避免亲吻新生儿口唇或其附近区域；不与其公用餐具、食物等。一项关于免疫球蛋白的回顾性观察研究显示，母孕期使用免疫球蛋白可减少巨细胞病毒宫内传播的趋势。已感染CMV婴儿可继续母乳喂养，无需处理；早产和低出生体重儿需处理带病毒母乳后方可使用。另外，新生儿(尤其是早产儿)使用的血液制品应来自CMV血清阴性的供者或已去除白细胞。使用去除白细胞的血液与血清阴性的血液对预防CMV传播的效力相当。目前多种实验性CMV疫苗正处于临床试验阶段，未来可能有助于预防新生儿和免疫功能受损患者发生CMV疾病。

具体治疗方面主要包括以下几方面：1.一般治疗及护理保证室内空气流通，具备新生儿适宜的温度及湿度要求。注意加强营养支持，经常变换体位，促进炎症吸收。对于暂时未能进乳的患儿应注意静脉营养的速度及液体量，以防加重心脏负担。2.对症支持治疗(1)氧疗：对有缺氧表现的新生儿，应适当予以吸氧治疗。(2)气道管理及呼吸支持：及时清除鼻痂、鼻腔分泌物及吸痰，以保持呼吸道通畅，改善通气功能。气道的湿化非常重要，有利于痰液排出。雾化吸入有助于解除支气管痉挛及水肿。严重影响呼吸功能的患儿应短期内使用机械通气，此类患者尤其应注意气道湿化、变换体位和拍背，保持气道湿度及通畅。(3)其他：高热的患儿可用物理降温等方式缓解患儿不适。若烦躁不安、哭闹不止，可给予苯巴比妥钠肌注，减轻心肺负担。3.抗感染治疗对于CMV感染的新生儿是否给予抗病毒治疗仍存在争议，由于目前没有证据表明无症状婴儿的抗病毒治疗获益，故目前比较常用的标准为对于免疫正常的个体无症状或轻度症状性CMV感染无须抗病毒治疗，主要的应用指征包括：有明显的CMV相关性疾病，如间质性肺炎、黄疸型肝炎或淤胆型肝炎、脑炎和视网膜脉络膜炎，有中枢神经损伤的先天性CMV感染患儿以防止听力损害及恶化。因此，一旦CMV感染导致呼吸道疾病诊断成立就应针对性的给予抗病毒治疗。目前治疗CMV肺炎的药物有更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠、西多福以及中药等。对新生儿而言，更昔洛韦治疗CMV感染疗效显著，而其他具有抗CMV活性的抗病毒药物应用经验非常有限，临床上仍需要更多大样本的研究来评估药物疗效。更昔洛韦是一种新型核苷类抗病毒药，是第一个通过美国食品和药品管理局认证的抗HCMV药物，其进入宿主细胞后，诱导一种或多种细胞激酶，终止CMVDNA的延长，是首个获准应用的抗CMV感染的药物，目前仍然为首选，需静脉给药。治疗分诱导治疗和缓解治疗两个阶段。有针对新生儿进行的药物代谢动力学研究提示合理的更昔洛韦给药方案为：诱导期1次6mg/kg，静脉给药，每12h1次，持续输注1h，持续2~3周，持续时间取决于患者的临床和病毒学应答，然后对高风险患者(例如，骨髓移植受体、艾滋病患者或预期免疫抑制状态持续时间较长的患者)进行维持阶段治疗。维持治疗通常是采用更昔洛韦，1次5mg/kg，静脉给药，隔日1次或者1日1次，1周使用5日。也有研究表明，对新生儿或者年龄较大的儿童，为达到有效的治疗目标，更昔洛韦剂量个体化是所必不可少的，但目前仍需要更多的临床试验去明确个体化治疗的有效性及安全性。另外，因有骨髓抑制、肝功能损害等毒副反应，且有动物实验证明更昔洛韦有致畸及致突变的作用，可抑制精子生成，影响生育能力，并有一定的致癌性，临床上仍在谨慎使用。用药期间需注意监测血常规、肝肾功等指标。当出现外周血中性粒细胞<0.5×109/L或血小板<25×109/L，应停药观察，并酌情对症处理。更昔洛韦治疗期间，可常规用保肝药以防止肝功能损害。另外，缬更昔洛韦也开始用于治疗先天性CMV感染。其是更昔洛韦的一种缬氨酸酯口服剂型，1次16mg/kg、每12h一次的缬更昔洛韦效力相当于1次6mg/kg、每12h一次的更昔洛韦。在一项随机试验中，接受了缬更昔洛韦治疗的先天性CMV疾病新生儿(伴或不伴CNS受累)，在头围和发育等重要事件方面有明显改善，并降低了听力损失或听力损失进展的风险，但对于新生儿CMV感染性肺炎的疗效尚未有报道。4.免疫调节剂在CMV肺炎治疗中，除抗病原体外，仍应重视免疫调节治疗，减少机体的免疫炎症损伤。有研究结果表明，单纯的抗病毒治疗并不能缩短CMV肺炎新生儿的住院日和死亡率，使用丙种球蛋白治疗后，能够逆转Th1/Th2的失衡，减轻免疫损伤，同时在住院时间及肺部体征消退时间方面明显改善。但有关丙种球蛋白治疗新生儿CMV感染性肺炎的远期疗效，尚需进一步扩大病例数进行多中心的临床试验及随诊观察。