肺气肿的临床表现及发病原因

慢性阻塞性肺气肿系终末细支气管远端部分 (包括呼吸性细支气管、肺泡管、肺泡囊和肺泡) 的气道弹性减退, 过度膨胀、充气和肺容积增大或同时伴有气道壁破坏的病理状态。

肺气肿是一种慢性病变, 可引起一系列的病理生理改变, 导致通气和换气功能障碍, 进而引起不同程度的低氧血症和高碳酸血症, 最终出现呼吸功能衰竭、肺心病。通常该项疾病的临床表现以胸闷、气短、呼吸困难、咳嗽、咳痰为主。

肺气肿病程长, 影响健康和劳动力, 不仅降低了患者生存质量, 亦给社会带巨大损害。其发病机制主要有以下几点:

1、炎症细胞机制

肺气肿的特点是气道内中性粒细胞、巨噬细胞、T 淋巴细胞、B 淋巴细胞增加，其炎症机制涉及固有免疫与适应性免疫。香烟烟雾中的有害成分进入肺组织后可通过触发模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）活化各种固有免疫细胞（中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞等），同时，气道内结构细胞（气道上皮细胞、肺泡上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞）也相继活化，直接或间接的激活炎症相关的损伤相关分子模式（damage associated molecular patterns，DAMP），导致各种细胞因子、趋化因子、生长因子、急性期反应蛋白和抗菌肽的释放。活化 的树突状细胞可诱导适应性免疫应答，包括辅助性（Th1 和Th17）CD4 +  T 细胞、CD8+  T 细胞和B 细胞的免疫应答，导致淋巴滤泡增生，诱发持续性的肺组织慢性炎症。

2、氧化应激

与健康对照者、吸烟者相比，肺气肿患者体内存在氧化-抗氧化失衡，即氧化应激损伤。产生氧 化应激损伤的外源性因素包括吸烟、生物燃料、有毒气体、颗粒物，内源性因素包括炎症细胞（尤其是中性粒细胞、巨噬细胞）、结构细胞（气道上皮细胞和平滑肌细胞）通过线粒体呼吸、NADPH 氧化酶（NADPH oxidase 2，NOX2）、黄嘌呤/黄嘌呤氧化酶和血红素过氧化物酶等引起氧化应激损伤。常见的 ROS 包括含有未成对电子的羟自由基（·OH）、超氧阴离子（O ·- ），极易和体内的蛋白、脂质和DNA   等发生过氧化反应，诱导组织损伤，或诱导生成更多的损伤性氧化产物，如过氧化氢、丙二醛、8 羟基鸟苷、4-羟基壬烯醛等。肺组织氧含量较高， 且直接暴露于环境病原体、污染性气体和毒素，更易受到氧化应激损伤，进而产生大量的 ROS 诱导肺气肿的发生。

3、线粒体功能异常

线粒体是大多数真核细胞的细胞浆内具有独特特性的细胞器，其内膜折叠形成线粒体嵴，内含 氧化磷酸化酶复合体（oxidative phosphorylation， OXPHOS）和电子呼吸链参与能量调控和生物合成。线粒体不仅是细胞内三磷酸腺苷的主要来源，还能通过自身的生物合成、自噬、分裂融合等过程参与钙离子平衡、免疫反应、炎症反应、细胞增殖分化、细胞修复和细胞衰老死亡等诸多过程。多项临床研究表明，肺气肿患者的呼吸肌、骨骼肌、气道平滑肌、气道上皮、肺组织存在氧化应激、线粒体功能异常。有研究表明，肺气肿的发生发展与线粒体活性氧（mitochondrial ROS，mtROS）产生增加、抗氧化能力下降、OXPHOS 异常、以及线粒体数量减少有关，还与 mtROS 激活的炎症小体（NOD- like receptor pyrin domain containing 3，NLRP3） 活化有关。作为肺气肿的重要诱因，烟草可以通过诱导线粒体结构和功能的损伤而介导氧化应激； 烟草可以通过诱导线粒体自噬功能异常，通过PINK1/Parkin 途径介导支气管上皮细胞 mtROS 的产生，并可增强线粒体分裂活动而介导细胞衰老；烟草还可以通过诱导线粒体片段化而介导细胞凋亡或焦亡。