哮喘是由什么原因引起的

支气管哮喘是一种常见的气道慢性炎症性疾病，涉及多种炎性细胞及细胞组分，气道高反应性、慢性气道炎症、气道重构是支气管哮喘的重要特征。目前，哮喘已成为世界性的问题，全世界估计有3亿多人患有哮喘。外泌体是一种在细胞间起通讯作用的纳米级囊泡，最近的研究认为，外泌体具有广泛的生物学功能，在哮喘中，外泌体主要通过参与哮喘相关效应细胞、结构细胞间通讯及炎性介质的释放，在气道炎症反应和气道重塑过程中发挥作用。了解外泌体在哮喘发病机制中的作用，有助千探索新的治疗靶点。

1.嗜酸性粒细胞：嗜酸性粒细胞是哮喘中的重要炎性效应细胞，激活的嗜酸性粒细胞可表达各种细胞因子受体，释放多种炎性介质从而发挥致炎作用。MazzeoC等首次在哮喘患者外周血中发现嗜酸性粒细胞含有外泌体前体MVB，能够将外泌体分泌到细胞外介质中，这一过程可被IFN增强。CafiasJA等研究进一步阐述了哮喘患者嗜酸性粒细胞外泌体可诱导上皮细胞凋亡增加，延迟已建立的上皮损伤的修复，这一凋亡过程可能与PI3K/AKT和JAK-STAT信号通路相关。同时，外泌体增加TNF，CCL26和POSTN的基因表达，从而延长炎症状态。此外，外泌体添加后72小时平滑肌细胞增殖增加，并且与ERK1/2的高磷酸化表达相关。另一项研究提出，嗜酸性粒细胞来源的外泌体可以调节自分泌ROS和NO的产生，加重炎症反应对气道上皮的损伤，诱导哮喘急性发作。此外，嗜酸性粒细胞释放的外泌体，可作为嗜酸性粒细胞的趋化因子促进嗜酸性粒细胞迁移，促使细胞粘附增加。以上研究表明，哮喘相关效应细胞通过外泌体传递讯息，不仅能对自身细胞产生作用，还能调节远端结构细胞的功能，参与炎症反应及气道重塑，从而导致疾病的进展。

2.上皮细胞：上皮细胞是气道面对外界反应的第一道屏障。GuptaR等为了阐明不同气道细胞之间、细胞间通讯的机制，分别从原代气管支气管(HTBE)细胞和培养的气道上皮细胞系(Ca1u-3)中提取HTBE外泌体(HTBE-exo)及Ca1u-3外泌体(Ca1u-3-exo)，并进行细胞系间外泌体交换。Ca1u-3-exo转移后，MUC5AC和MUC5B在HTBE分泌物中显著升高。粘蛋白分泌过多是慢性高分泌性疾病气道重塑的一个方面，推测外泌体可能在气道重塑过程中发挥作用。类似，用HTBE-exo处理后，Ca1u-3细胞中与炎症反应相关的先天防御蛋白和蛋白质增加，而一些应激及损伤相关蛋白在处理后降低。因此，外泌体携带的信息从一种细胞类型转移到另一种细胞类型会影响受体细胞的分泌表型。

3.树突状细胞：树突状细胞是哺乳动物免疫系统的抗原呈递细胞(APC)，它可以通过向T细胞呈递抗原参与哮喘的发病过程。用胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)活化树突状细胞(DC)分泌外泌体，并将分离的外泌体与CD+T细胞共培养发现，TSLP诱导DC在释放的外泌体中表达OX40配体(OX40L)，促进CD+T细胞增殖，提高IL-4的水平，并促进Th2细胞的分化。

4.成纤维细胞：哮喘患者的支气管成纤维细胞释放的外泌体增加了支气管上皮细胞的增殖，当外泌体从培养基中耗尽或外泌体释放被抑制时，这种增殖作用被消除，这表明外泌体在结构细胞间相互作用和哮喘气道重塑中的重要角色。

5.其他细胞：气道平滑肌细胞可摄取中性粒细胞衍生的外泌体，经脂多糖处理的中性粒细胞分泌的外泌体可显著促进气道平滑肌细胞的增殖。间充质干细胞(MSC)和调节性T细胞(Tregs)都是重要的免疫调节细胞，MSC外泌体可上调哮喘患者外周血单核细胞中的IL-10和TGF-B1水平，从而促进Tregs的增殖和免疫抑制能力，导致哮喘的发展。

近年来,外泌体已成为生物医学研究的重要领域。外泌体在局部和远端细胞通讯中起关键作用, 除了对正常细胞功能的调节作用,越来越多的研究发现外泌体在疾病发展中的重要角色。因此,这些纳米囊泡被认为是疾病诊断,监测和治疗的潜在新工具。

在肺部微环境中,细胞间通信至关重要。哮喘及肺部慢性炎症性疾病中,外泌体可通过免疫调节, 控制炎症反应,参与气道重塑而影响疾病进展。 此外,外泌体的独特成分表明它们作为生物标志物和新治疗策略的潜力。然而,该领域仍存在许多未解决的问题,包括选择性包装外泌体内容物和精确递送至靶细胞所涉及的机制等,这些都亟待进一步研究阐明。